Poco a poco geografía e historia van modificando la información general que tenemos de Orihuela. El devenir de la historia de la Era moderna, va hacia el año 1510 en que el papa Julio II concede a Orihuela la Catedral, teniendo la diócesis de Cartagena entonces tres sedes (Cartagena, la Catedral de Murcia y la de Orihuela).

En la Guerra de las Germanías, la ciudad se alza en contra de la Política de Carlos I, siendo uno de los puntos clave debido a ser una de las ciudades más importantes de la corona de Aragón.

En 1518 los gremios de los oficios se unieron a la germanía y acaudillados por el Notario Pedro Palomares, contribuyeron a la derrota del Virrey de Valencia y de la nobleza de dicha ciudad, expulsando a la nobleza de la Gobernación de Orihuela.

En 1521, el Virrey de Valencia decide dividir el ejército en dos para intentar reducir la capital del reino. Envía una parte al norte y otra a Orihuela acompañando él a la parte sur para conquista Orihuela. Allí se une con el ejército de Carlos I que estaba mandado por el Marqués de los Vélez. Ambos unidos a otros nobles y caballeros oriolanos, se enfrentaron en la Batalla de Bonanza en la que los gremios fueron vencidos y ahorcados, descuartizando a los principales jefes, sufriendo la ciudad un importante saqueo que duró treinta días.

Con la derrota de la principal ciudad del sur y la segunda del reino de Valencia, quedó abierta la zona sur para la conquista de Valencia, cayendo posteriormente otras ciudades sin apenas oponer resistencia como Elche, Alicante hasta llegar a Valencia.

Orihuela continua reforzando su capitalidad, ya que en el ámbito eclesiástico, en el año 1564, Orihuela obtiene la ya anhelada por sus ciudadanos Diócesis de Orihuela, independizándose así de la Diócesis de Cartagena gracias al rey Felipe II de España y al papa Pío IV, construyéndose el Seminario en 1762, y en cuestión cultural, con la creación, en el 1610 de la Universidad de Orihuela, regentada por los dominicos y que estaría en funcionamiento hasta 1807.

En la década de 1570 el rey Felipe II concede la segregación del pueblo de Callosa de Orihuela que cambió su nombre por el de Callosa de Segura. En 1636 se segregó Rafal.

Sin embargo, su peso relativo con respecto a otras zonas de la provincia fue paulatinamente decreciendo desde mediados del siglo XVII, en gran parte debido las pestes de
1648 y 1678 y la ruina de la agricultura comercial. La Bailía General pasaría a instalarse en la ciudad de Alicante en el 1647.

A finales del siglo XVII el rey Carlos II concedió la segregación de uno de los puertos de Orihuela, Guardamar del Segura, entrada natural de las mercancías a la Gobernación de Orihuela, lo que le supuso una importante pérdida.

Sin embargo, a principios del siglo XVIII se produjo un potente impulso colonizador de su huerta, apoyado por el cardenal Belluga y que se tradujo en una notable expansión económica y demográfica.

En 1707, durante la Guerra de Sucesión Española la Corona de Aragón y el Marqués de Rafal y Gobernador de Orihuela Jaime Rosell de Rocamora y Ruiz, se pusieron de parte del candidato austríacista, el cual hizo de Orihuela capital de la provincia Ultra Saxonam. En plena guerra, un rayo cayó en el castillo haciendo explotar el polvorín y con esto el castillo, matando a todos los soldados de la guarnición allí existente.

Finalizada la Guerra, el rey Felipe V como forma de ultrajar a la ciudad de Valencia, cambió la Capital del Reino a Orihuela, ordenando en ella la reunión de la Audiencia y de los síndicos.

La aversión hacia la ciudad por parte del Virrey de Valencia, quien poco antes la había saqueado y bombardeado, encontró cara en el Cardenal Belluga, que hizo cambiar al rey de opinión con la condición de si así no lo hacía, abandonaría el Virreinato. Finalmente, le fue devuelta la capitalidad a Valencia.

Desde esa época la prosperidad de Orihuela cayó en picado. La pérdida de su castillo, la independencia en 1737 de Alicante, Elche, Monforte, Jijona, Villajoyosa, Agost, Busot, San Juan y Muchamiel de su provincia, formando la de Alicante, fueron las principales causas de su desplome.

A finales del siglo XVIII, por decreto del rey Carlos III se segregó de la ciudad el municipio de Torrevieja, suponinedo la pérdida de las lagunas de la Mata y de Orihuela, donadas por el rey Fernando el Católico junto al monopolio sobre la sal a la ciudad de Orihuela. Tras la Segregación se le cambió el nombre a la segunda por el de laguna de Torrevieja.